O ano é 1939 – foi quando os Neuroi apareceram. Ninguém sabia de onde eles vieram ou o que pretendiam, mas o fato era que seus ataques expulsavam as pessoas de suas terras e cidades. Em ordem para obter armamento contra eles, a humanidade criou uma nova arma anti-Neuroi chamada unidade Striker. Usando o poder da magia para lutar contra os monstros, este novo dispositivo melhora e amplifica o poder de garotas com poderes mágicos. Para usar este dispositivo, jovens bruxas de todo o mundo são reunidas para formar uma força-tarefa de elite chamada “501ª esquadra de caça conjunta”, popularmente conhecida como “Strike Witches”.